Рейтинг пользователей: / 4
ХудшийЛучший 

Давыдова Н.К.

Инновационный российский антиаритмический препарат III класса НИБЕНТАН

Учреждение Российской Академии наук Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

 

This work is concerned  with Nibentan, a new Russian class III antiarrhythmic drug.

Keywords: Nibentan, arrhythmia, a class III antiarrhythmic drug, N-[5-(diethylamino)-1-phenylpentyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride.

Этот доклад о новом российском антиаритмическом препарате III класса нибентане.

Ключевые слова: нибентан, аритмия, антиаритмический препарат III класса, гидрохлорид N-[5-(диэтиамино)-1-фенилпентил]-4-нитробензамида.

Создание новых лекарственных средств относится  к приоритетным направлениям в разработке инновационных лекарственных технологий.

Инновационные лекарственные препараты или технологии — это новые препараты или лекарственные формы, защищенные патентом.

Создание, производство и внедрение в медицинскую практику инновационных лекарственных препаратов позволяет улучшить прогноз многих заболеваний, модифицировать их течение, продлить  трудоспособный период жизни пациентов, снизить летальность.

В последние десятилетия основной причиной инвалидности и смертности во всем мире являются сердечно-сосудистые заболевания, в числе которых лидирующее место занимают аритмии.

Нормальный ритм сердца обеспечивается циклическими изменениями трансмембранного электрического потенциала в клетках сердца. При критических нарушениях электрической активности этих клеток и образованных ими тканях возникают сердечные аритмии.

Причинами сердечных аритмий могут быть ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, гипертоническая болезнь и гипотензивные состояния, ревматизм, эндокринные нарушения и т.д.

Наиболее распространенным видом нарушений ритма сердца является мерцательная аритмия (МА). Она включает в себя два вида предсердных аритмий: мерцание (фибрилляция) предсердий (ФП) и трепетание предсердий. Мерцание предсердий может быть постоянным или возникать периодически. При этом больные ощущают сердцебиение, «трепетание сердца», перебои в сердце. Известно, что сегодня для лечения МА используют препараты, относящиеся к третьему классу антиаритмических средств.

В настоящее время принята классификация антиаритмических препаратов (ААП) по E.M. Vaughan Williams в модификации B.N. Singh и D.C. Harrison.

По этой классификации все известные на сегодняшний день ААП делятся на 4 класса, в зависимости от их способности:

- угнетать деполяризацию (фазу 0 потенциала действия) в тканях с «быстрым» ответом;

- блокировать симпатические влияния на сердце;

- увеличивать продолжительность потенциала действия, замедляя процессы реполяризации;

- замедлять деполяризацию в тканях с «медленным» ответом [1].

Некоторые ААП обладают свойствами различных классов.

ААП I класса - блокаторы быстрых натриевых каналов мембраны (мембраностабилизаторы) - обладают местноанестезирующим действием.

В зависимости от влияния на эффективный рефрактерный период (интервал Q-T) выделяют 3 подгруппы антиаритмических средств I класса:

- препараты IА группы удлиняют эффективный рефрактерный период, (аймалин, хинидин, новокаинамид, дизопирамид).

Хинидин и дизопирамид обладают также холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Кроме того, хинидин обладает и α-блокирующей активностью, поэтому его прием сопряжен с риском развития артериальной гипотонии.

Препараты IA группы в высоких дозах дают отрицательный инотропный эффект и могут стать причиной развития или утяжеления сердечной недостаточности. Препараты  IА группы характеризуются умеренной кинетикой связывания с натриевыми каналами, занимающей промежуточное положение между группами IВ и IС.

- препараты IВ группы укорачивают эффективный рефрактерный период (лидокаин, фенитоин, мексилетин). Препараты этой группы характеризуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому для них не характерно развитие феномена частотной зависимости.

- препараты IС группы незначительно влияют на эффективный рефрактерный период (аллапинин, пропафенон, этацизин, морацизин этмозин, боннекор). Препараты  IС группы характеризуются самой медленной кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому они демонстрируют проявления феномена частотной зависимости.

ААП II класса - β-блокаторы (метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол, эсмолол) - ограничивают симпатическое воздействие на сердце, замедляют проведение импульсов в атриовентрикулярном узле и угнетают синусовый автоматизм. Блокада эффектов симпатических нейромедиаторов может уменьшать количество или полностью устранять некоторые сердечные аритмии. Препараты II класса имеют низкий уровень антиаритмической эффективности в отношении предсердных и желудочковых нарушений ритма сердца. Исключением являются нарушения ритма сердца, вызванные повышением симпатической активности, например, при острой ишемии миокарда или врожденных синдромах удлиненного интервала Q—T. В этих условиях β-блокаторы способны укорачивать потенциал действия.

ААП III класса - блокаторы калиевых каналов (амиодарон, соталол, нибентан). Главным признаком, определяющим  включение ААП в данный класс, является способность к существенному замедлению реполяризации без изменения скорости деполяризации. ААП III класса  не угнетают проведение импульса из-за отсутствия влияния на скорость деполяризации.

В настоящее время не существует  ААП III класса, действие которых ограничивалось бы электрофизиологическими эффектами.

Амиодарон имеет  признаки всех четырех классов ААП. Доминирующим электрофизиологическим эффектом этого препарата, определяющим его принадлежность к III классу, является существенное удлинение потенциала действия за счет замедления процессов реполяризации, что достигается блокадой выхода ионов калия во время фаз 2 и 3. Он обладает умеренно выраженной способностью блокировать натриевые каналы (эффект I класса),  проявляет симпатолитическую активность, реализующуюся через блокаду как β-рецепторов (эффект II класса), так и α-рецепторов и блокирует кальциевые каналы (эффект IV класса).

Соталол обладает ярко выраженной неселективной β-блокирующей активностью.

Новый российский антиаритмический препарат III класса нибентан не имеет эффектов β-блокатора и поэтому, в отличие от амиодарона и соталола, не оказывает значимого влияния на частоту синусового ритма и длительность интервала P—Q. Этот препарат существует только в форме для внутривенного введения и является высокоэффективным средством купирования наджелудочковых тахиаритмий [1].

ААП IV класса - антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) - замедляют медленный кальциевый ток.  Особенностью действия этих препаратов является избирательное блокирование кальциевых каналов на мембранах клеток.

ААП отличаются плохой переносимостью: примерно у 30—40% больных, принимающих ААП, их приходится отменять из-за побочных явлений. Все ААП в той или иной степени оказывают аритмогенное действие. Поэтому лечение аритмии и особенно МА, даже с учетом опыта, накопленного клинической медициной, остается сложной задачей. В связи с этим поиск и создание новых высокоэффективных антиаритмических препаратов является весьма актуальным.

Над созданием нового антиаритмического средства работали российские ученые. В 90-х годах ХХ века во Всероссийском научно-исследовательском химико-фармацевтическом  институте был разработан и осуществлен синтез гидрохлорида N-[5-(диэтиамино)- 1-фенилпентил]-4-нитробензамида -  действующего вещества ААП III класса  нибентана [2,3].

Синтез субстанции нибентана базируется на отечественном сырье и в 1996 году на него был получен патент РФ [2]. В институте были проведены фармакологические испытания, сделана оценка показателей качества синтезируемой субстанции, для внедрения разработанной схемы синтеза в производство были составлены лабораторный и опытно-промышленный регламенты, написана фармакопейная статья. Препарат прошел доклинические и клинические испытания на базе Российского Кардиологического Центра и был внедрен в производство и медицинскую практику. С момента получения субстанции  до выхода лекарственного препарата  на рынок и  его применения  в медицинской практике проходит, в среднем, 15 лет.

Нибентан назначают при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, пароксизмальной и постоянной форме мерцания и трепетания предсердий. Применение нибентана противопоказано больным с брадикардией, удлинением интервала Q-T более 440 мсек, при гипокалиемии, гипомагниемии. Из-за риска аритмогенных эффектов препарат не следует применять у больных с предсердными, желудочковыми экстрасистолиями и пароксизмами неустойчивой желудочковой тахиаритмии, при остром инфаркте миокарда, а также при беременности, кормлении грудью и в детском возрасте [4].

Нибентан выпускается в виде 1% раствора (20 мг/2 мл) в ампулах для внутривенного введения, применяется в палатах интенсивной терапии под мониторным контролем ЭКГ на протяжении 12-24 ч.

Регистрационный №: 002376/01, 20.03.08.

Таким образом,  российскими учеными был создан и внедрен в производство и медицинскую практику инновационный антиаритмический препарат III класса нибентан, обладающий свойством активно блокировать выход из клеток ионов калия, что позволило увеличить рефрактерность миокарда. Нибентан успешно прошел клинические испытания, показав способность на 86-88% восстанавливать ритм при мерцательной аритмии, и на сегодняшний день является наиболее эффективным из всех антиаритмических препаратов III класса. Работа по созданию препарата нибентан удостоена Государственной премии РФ в 2004 г.

 

Литература:

1. «Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний», руководство для практикующих врачей./Под общей ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. - М.: Литтера, 2004.

2. Патент No.2059612 (Россия). C 07 C 233/80, 231/02. Способы получения гидрохлорида 1-фенил-1-п-нитробензоиламино-5-N,N-диэтиламинопентана и 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана / Глушков Р.Г., Львов А.И., Давыдова Н.К., Сизова О.С.,Санжарова Г.М., Полякова М.Я., Скачилова С.Я., Желтухин Н.К., Черкасова Е.М. Заявка No.93-009940. Приоритет изобретения 25 февраля 1993 г. Бюллетень "Изобретения" 1996, №13, с.177.

3. Davydova, N.K., Sizova, O.S., Vinogradova, S.M., L'vov, A.I., Glushkov, R.G., Yuzhakov S.D. et al. Synthesis and antifibrillatory activity of nibentan and its analogues. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 35(2), 205-215.

4. Машковский М.Д. «Лекарственные средства». Пособие для врачей. – М.: ООО «Новая Волна», 2002.