Рейтинг пользователей: / 2
ХудшийЛучший 

Давыдова Н.К.

О КОНТРОЛЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

Учреждение Российской академии наук Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва, Российская Федерация

 

Создание и внедрение в практику лекарственных средств требует многоэтапного предварительного изучения их безопасности  и эффективности с использованием  современных методов исследования и аналитического контроля. В статье затронута проблема контроля качества лекарственных препаратов в современных условиях.

Ключевые слова: лекарственные средства, субстанция, контроль качества лекарственных средств, эффективность, безопасность. 

The design and introduction of new drugs in practice demands long multistage preliminary studying of safety and efficacy with use of modern research methods and analytical control. The article covers the drugs quality control at the present time.

Keywords: drugs, chemical substance, drugs quality control, efficacy, safety.

В настоящее время тема контроля качества лекарственных препаратов приобрела особую актуальность в связи с тем, что в последние годы наряду с увеличением лекарственных средств, официально зарегистрированных в России,  значительно возросло число фальсифицированных препаратов. В большинстве случаев причиной ненадлежащего качества лекарств является низкое качество субстанций с заниженным процентным содержанием основного действующего вещества и присутствием в них посторонних примесей. В связи с сокращением производства субстанций лекарственных средств в России увеличился импорт лекарственных субстанций, качество которых не удовлетворяет требованиям и нормам, действующим в Российской Федерации (РФ).

В международной практике действуют стандарты GLP (Good laboratory practice), GCP (Good  clinical practice), GMP (Good manufacturing practice) и GPP (Good  pharmacy practice), направленные на обеспечение качества лекарственных средств.

Стандарт GMP (надлежащая производственная практика) для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа - от материалов отделки помещений цеха и количества микроорганизмов на кубометр воздуха до одежды сотрудников и маркировки, наносимой на упаковку продукции. Важнейшими элементами концепции GMP являются соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на соответствующий препарат и контроль за соблюдением правил, предполагающий фактическое применение санкций к предприятиям-нарушителям.

Для перехода к работе по стандарту GMP в России требуется создание соответствующих условий на общегосударственном уровне.

1 сентября 2010 г. вступил в силу Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", который регулирует отношения, возникающие в связи с обращением - разработкой, доклиническими исследованиями, клиническими исследованиями, экспертизой, государственной регистрацией, со стандартизацией и с контролем качества, производством, изготовлением, хранением, перевозкой, ввозом на территорию РФ, вывозом с территории РФ, рекламой, отпуском, реализацией, передачей, применением, уничтожением лекарственных средств.

Качество применяемых в России лекарственных средств определяется уровнем требований, включенных в государственный стандарт качества на этапе разработки и разрешения лекарственного средства к медицинскому применению, а для зарубежных лекарственных средств - на этапе регистрации в РФ. Государственные стандарты качества лекарственных средств разрабатываются и утверждаются в следующих видах:
1) общая фармакопейная статья (ОФС); 2) фармакопейная статья (ФС);
3) фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия - производителя лекарственных средств (ФСП).

Государственной структурой, осуществляющей контроль лекарственных средств в России, является Департамент государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники, осуществляющий регистрацию, экспертизу, стандартизацию, сертификацию и контроль качества лекарственных, диагностических средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения. В ведении Департамента находятся Фармакологический государственный комитет (ФГК) и Фармакопейный государственный комитет (ФПК), являющиеся совместно с Научным центром экспертизы и контроля лекарственных средств экспертными органами Минздрава РФ. ФГК является экспертом по изучению лекарственных средств для их рекомендации к регистрации, медицинскому применению и разрешению клинических испытаний. ФПК осуществляет экспертизу нормативной документации на лекарственные средства, ОФС, ФС, ФСП, документации на зарубежные лекарственные препараты, разрабатывает положения по совершенствованию Государственной Фармакопеи (ГФ),  готовит к изданию очередной выпуск ГФ и списки сроков годности на отечественные и зарубежные лекарственные средства.

Разработка одного препарата занимает, в среднем, 15 лет.

Создание субстанций лекарственных средств условно можно разделить на научно-исследовательский и производственный этапы.

Научно-исследовательский этап включает в себя разработку схемы синтеза действующего вещества (субстанции), фармакологические испытания, составление лабораторной прописи, оптимизацию схемы синтеза и предварительную оценку показателей качества. Производственный этап заключается в создании лабораторно-промышленного регламента,  на базе которого создается опытно-промышленный регламент, и разработке нормативной документации (НД): ФС и ФСП. Требования по контролю качества лекарственных средств, указанные в промышленном регламенте, имеют такой же законодательный характер, как требования ГФ, ФС и ФСП. При переходе к доклиническим и клиническим испытаниям происходит формирование НД.

Внедрение в практику лекарственных средств требует длительного многоэтапного предварительного изучения эффективности и безопасности препаратов: от поиска оптимальных методов синтеза биологически активных соединений, установления их структуры, исследования их физико-химических  свойств, изучения биологической активности, токсичности, фармакокинетики до разработки технологии и организации производства субстанции и готовой продукции. На всех стадиях разработки новых  лекарственных средств, включая синтетические, технологические, биофармацевтические, фармакокинетические исследования, необходимо проведение аналитического контроля с применением современных методов исследования и анализа: жидкостной хроматомасс-спектрометрии, УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, газовой хроматографии, тонкослойной  хроматографии, фотометрии и др.

В ходе доклинических испытаний при исследовании оригинального лекарственного средства изучают его фармакологическое действие.

 Гарантией качества при проведении доклинических испытаний является соблюдение правил GLP. Они включают регламентированные правила к состоянию и содержанию животных, стандартизации всей документации, а также набору стандартных методов оценки токсических свойств. Качество и воспроизводимость доклинических испытаний потенциальных лекарственных средств в большой степени зависят от биомоделей лабораторных животных - основных объектов исследований.

В странах Европы и Америки при проведении клинических испытаний руководствуются едиными международными стандартами GCP.

На основе рекомендаций GCP и GLP разрабатываются руководства по проведению доклинических и клинических испытаний новых лекарственных средств в РФ.

Особое внимание следует отнести контролю качества выпускаемых дженериков. Качество дженериков в значительной степени определяется качеством субстанции. В связи с тем, что стоимость субстанции составляет больше половины себестоимости производства дженериков, производители часто закупают более дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме и других мало доступных для контроля странах.

Если лекарственное средство является дженериком, то проводят фармакокинетические исследования, изучают его биодоступность и биоэквивалентность. Необходимое требование для продажи дженериков - доказанная фармацевтическая, биологическая и терапевтическая эквивалентность с оригиналом.

Фармацевтическая эквивалентность - эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств.

Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - определение скорости и степени всасывания оригинального лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность).

Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлены.

Создание идентичного лекарственного препарата представляется достаточно сложной задачей с технологической точки зрения. Это обусловлено различиями в производстве субстанций, при­водящими к изменению размера частиц и разному соотношению кри­сталлических и аморфных форм, различиями состава и количественно­го содержания примесей, а также различиями во вспомогательных ве­ществах и процессах производства готовых лекарственных форм. Результаты проводящихся в последние годы иссле­дований по сравнению оригинальных препаратов и дженериков под­тверждают, что их составы серьезно различаются. Опубликованы данные  о сниже­нии эффективности терапии и ухудшению ее переносимости для ряда лекарств при переключении с оригинального препарата на дженерик.

В последние годы на фармацевтическом рынке появились фальсифицированные лекарственные средства. Их можно разделить на четыре основные группы.

Три группы характеризуются отсутствием действующего вещества в лекарственном препарате, наличием других действующих веществ, содержанием действующего вещества в количестве, меньшем или большем нормативного. Четвертую группу составляют фальсифицированные лекарственные средства, изготовленные другими производителями. В этом случае на этикетке указаны, как правило, наиболее известные фирмы.

Выявить фальсификаты этой группы - наиболее сложная задача. Для предупреждения фальсификации производители начали снабжать свою продукцию различными средствами защиты (фирменными клеймами голограммами и др.). Для распознавания фальсификатов первых трех групп могут применяться вышеперечисленные аналитические методы, тесты на подлинность по характерным цветным реакциям и для твердых готовых лекарственных форм (таблеток, капсул) тест на растворение препаратов. В сравнении с подлинным препаратом  фальсификат должен показать другую динамику растворения.

Таким образом, на всех этапах  внедрения новых лекарственных средств, а также при производстве и реализации дженериков, необходим строгий контроль качества выпускаемой продукции, обеспечивающий отсутствие на рынке лекарств, которые представляют угрозу для здоровья и жизни людей.